Состав:

Действующие вещества: дроспиренон 3 мг

этинилэстрадиоп 0,03 мг в каждой таблетке покрытой пленочной оболочкой.

 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Контрацептивный эффект препарата МИДИАНА основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменения эндометрия. Препарат МИДИАНА - это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинипэстрадиол и дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает ангиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эсгрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, сходный с натуральным прогестероном.

Имеются данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников при применении комбинированных пероральных контрацептивов.

 

Фармакокинетика

Дроспиренон (3 мг)

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке, равная 37 нг/мл, достигается через 1 -2 часа после однократного приема. Во время одного цикла приема максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке составляет около 60 нг/мл и достигается через 7-14 часов. Биодоступность колеблется от 76 % до 85 %. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

 

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в сыворотке, которое характеризуется периодом полувыведения 1,6+0,7 часа и 270±75 часа, соответственно. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не созывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и кортикостероидсвязывающим глобулином (транскортином). Только 3-5 % от общей сывороточной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 п/кг.

 

Биотрансформация

После перорального приема дроспиренон подвергается значительному метаболизму. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-З-сульфаюм, которые образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. По данным исследований in vitro дроспиренон метаболизируется при незначительном участии цитохрома Р450.

 

Элиминация

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,5±0,2 мп/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона экскретируются почками и через кишечник в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения при экскреции метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 часов. Равновесная концентрация

Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке {примерно 60 нг/мп) достигается через 7-14 часов. Отмечается 2-3-х кратное увеличение концентрации дроспиренона. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации дроспиренона отмечается через 1 - 6 циклов приёма, после чего Увеличение концентрации не наблюдается.

 

Равновесная концентрация

Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке составляет около 60 нг/мл и достигается через 7-14 часов. Биодоступносгь колеблется от 76 % до 85 %. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

 

Этинилэстрадиол (30 мкг)

Всасывание

Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимум сывороточной концентрации посте однократного приема 30 мкг достигается через 1 -2 часа и составляет около 100 пг/мл. Для этинилэстродиола выражен значительный эффект «первого прохождения» с высокой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная биодоступность варьируется и составляет приблизительно 45 %.

 

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг, связь с белками плазмы крови - около 98 % Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ и транскортина в печени. При ежедневном приеме 30 мкг этинилэстродиола плазменная концентрация ГСПГ повышается с 70 нмоль/л до примерно 350 нмоль/л. Этинилэстрадиол в небольших количествах попадает в грудное молоко (примерно 0,02 % oт дозы).

 

Биотрансформация

Этинилэстрадиол полностью метоболизируется. (Скорость метаболического клиренса составляет 5 мл/мин/кг).

 

Элиминация

Этинилэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде Метаболиты эгинилэстрадиопа экскретируются почками и через кишечник в соотношении 4:6. Период полувыведения для экскреции метаболитов составляет примерно 1 день. Элиминационный период полувыведения составляет 20 часов.

 

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения.

 

Отдельные категории населения

Влияние на функцию почек

Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке у женщин со слабой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) = 50-80 мл/минуту) была сравнима с таковой у женщин с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/минуту). Концентрация дроспиренона в сыворотке в среднем была на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (КК = 30-50 мл/минуту) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами и со слабой и со средне степенью почечной недостаточности.

Лечение дроспиреноном не оказало клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке.

Влияние на функцию печени

У женщин с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) кривая средней концентрации в плазме не соответствовала таковой у женщин с нормальной функцией печени. Значения максимальной концентрации (Сmах), наблюдаемые в фазе абсорбции и распределения, были одинаковыми. Во время окончания фазы распределения снижение концентрации дроспиренона было примерно в 1 раз выше у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью сравнении с людьми с нормальной функцией печени. После однократного приема общий клиренс (CI/F) у добровольцев умеренной печеночной недостаточностью был примерно на 50 % си жен в сравнении с людьми с нормальной функцией печени.

 

Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении концентрации копия в сыворотке. Даже при сахарном диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения концентрации калия в сыворотке выше верхней границы нормы.

Можно заключить, что комбинация дроспиренон/этинилэстродиол хорошо переносится пациентами с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью).

 

Показания к применению

Контрацепция.

 

Противопоказания

Препарат МИДИАНА не должен назначаться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые но фоне приема препарата, требуется его немедленная отмена.

•          Наличие тромбозов вен в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

• Наличие тромбозов артерий в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующих состояний (например, стенокардия и транзиторная ишемическая атака;

•          Осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, неконтролируемая артериальная гипертензия;

•          Серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;

•          Курение в возрасте старше 35 лет;

•          Печеночная недостаточность;

•          Цереброваскулярные заболевания в настоящее время или в анамнезе;

•          Наличие тяжелых или множественных факторов риска артериального

•          тромбоза: сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; выраженная артериальная гипертензия; выраженная дислипопротеинемия;

• Наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, такая как резистентность к АПС (активированному протеину С), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

•          Панкреатит, в том числе в анамнезе, если отмечалась выраженная гипертриглицеридемия;

•          Тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб) в настоящее время или в анамнезе;

•          Выраженная хроническое почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;

•          Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в настоящее время или в анамнезе;

•          Гормонозависимые злокачественные заболевания половой системы (поповых органов, молочных желез) или подозрение на них;

•          Кровотечение из влагалища неясного генеза;

•          Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;

•          Беременность или подозрение на нее;

•          Период лактации;

•          Гиперчувствительность к препарату или любому его компоненту;

•          Наследственная непереносимость галактозы, лактозная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

 

С осторожностью

Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение в возрасте до 35 лет, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, 6олезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный ангионевротический отек, гипертриглицеридемия, заболевания печени: заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд связанные с холестазом, хопелитиоз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности в анамнезе, малая хорея (болезнь Сиденгама), хлоазма, послеродовый период.

 

Беременность и период лактации

Во время беременности и лактации применение препарата МИДИАНА противопоказано.

Если беременность наступило на фоне гормональной контрацепции, необходима немедленная отмена препарата. Имеющиеся немногочисленные данные о непреднамеренном, по неосторожности, приеме комбинированных пероральных контрацептивов свидетельствуют об отсутствии тератогенного эффекта и увеличении

риска для детей и женщин во время родов. Комбинированные пероральные контрацептивы влияют на лактацию, могут уменьшать количество и

изменять состав грудного молоко. Небольшие количества гормональных контрацептивов или их метаболитов обнаруживаются в молоке во время гормональной контрацепции и могут оказывать воздействие на ребенка.

Применение комбинированных пероральных контрацептивов возможно после полного прекращения грудного вскармливания.

 

Способ применения и дозы

Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по одной таблетке в день в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой последующей упаковки должен начинаться после 7-дневного интервала в приеме таблеток, в течение которою обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться к моменту начала следующей упаковки.

Как принимать препарат МИДИАНА

Если ранее гормональные контрацептивы не применялись (в последний месяц):

Прием комбинированных пероральных контрацептивов начинается в первый день естественного менструального цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

 

В случае замены другого комбинированного перорального контрацептива, вагинального кольцо или трансдермального пластыря:

Для   женщины   предпочтительно   начать   прием   препарата МИДИАНА на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего комбинированного перорального контрацептива; в таких случаях прием лекарственного средства МИДИАНА не должен начинаться позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток ее предыдущего комбинированного перорального контрацептива. При замене вагинального кольца или трансдермального

пластыря прием перорального контрацептива МИДИАНА желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата МИДИАНА должен начаться не позднее дня намеченной процедуры замены.

В случае замены метода с применением только прогестинов (мини-пили, инъекционные формы, имплантаты) или внутриматочных контрацептивов с высвобождением прогестинов:

Женщина может перейти с мини-пили в любой день (с имплантата или внутриматочного контрацептива - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была быть сделана следующая инъекция) Однако во всех этих случаях желательно использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

 

После прерывания беременности в первом триместре:

Женщина может начать прием немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции.

После родов или прерывания беременности во втором триместре:

Женщине желательно начать прием препарата МИДИАНА на 21-28 день после родов или прерывания беременности во втором триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. В случае наличия половою контакта до начала приема препарата должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

 

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщине необходимо принять таблетку как можно скорее, следующие таблетки принимаются в обычное время. Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. Тактика при пропуске приема препарата основывается но следующих двух простых правилах:

1.         Прием таблеток нельзя прекращать более чем на 7 дней;

2.         Чтобы достичь адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимо 7 дней непрерывного приема таблеток. Соответственно в ежедневной практике можно давать следующие советы:

Неделя 1

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 пней. Если половое сношение имело место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступление беременности.

Неделя 2

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Если женщина в течение предшествующих 7 дней принимала таблетки правильно. нет необходимости использовать дополнительные средстве контрацепции. Однако, если оно пропустила более чем 1 таблетку, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции в следующие 7 дней.

Неделя 3

Вероятность снижение контрацептивного эффекта значительно из-за предстоящего 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако, корректируя расписание приема таблеток, можно предотвратить снижение контрацептивной защиты.

Если следовать любому из двух следующих советов, дополнительных способов контрацепции не понадобится, если в течение предшествующих 7 дней перед пропуском таблетки женщина принимала все таблетки правильно. Если это не так, она должна следовать первому из двух способов и также использовать дополнительные меры контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат, как только закончится текущая упаковка, то есть без перерыва между приемом двух упаковок. Вероятнее всего, кровотечения «отмены» не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное маточное кровотечение в дни приема таблеток.

2. Женщине можно рекомендовать прекратить прием таблеток из данной упаковки. Затем необходимо прекратить прием таблеток на 7 дней, включая дни, когда она забывала принимать таблетки, и потом начать прием таблеток из новой упаковки.

В случае пропуска в приеме таблеток и отсутствия в первый свободный от приема препарата интервал кровотечения «отмены» необходимо исключить, беременность.

 

Советы в случае расстройств желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (таких как рвота или диарея), всасывание может быть неполным, и необходимо применять дополнительные меры контрацепции. В случае рвоты в течение 3-4 часов после приема таблетки, необходимо как можно скорее принять новую, заменяющую таблетку. Новую таблетку при возможности необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если пропущено больше 12 часов, по возможности необходимо соблюдать правило приема препарата, Прием пропущенных таблеток. Если пациентка не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

 

Как отсрочить кровотечение «отмены»

Для отсрочки дня начала кровотечение «отмены» необходимо продолжить прием препарата МИДИАНА из новой упаковки без перерыва в приеме. Отсрочка возможно до окончания таблеток во второй упаковке. Во время удлинения цикла могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата МИДИАНА из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала кровотечения «отмены» но другой день недели обычного расписания следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько это необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения «отмены» не будет, а во время приема таблеток из второй упаковки будут отмечаться мажущие кровянистые выделения и прорывные маточные кровотечения (гак же как в случае отсрочки начала кровотечения «отмены»).

 

Побочное действие

Во время одновременного применения дроспиренона и эгинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях:

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, эмоциональная лабильность, депрессия, снижение либидо, усиление либидо.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, межменструальные кровотечения, боли в области молочных желез, выделения из молочных желез.

Нарушения со стороны органов чувств: снижение слуха, плохая переносимость контактных линз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, экзема, кожная сыпь, крапивница, узловатая эритема, зуд; хлоазма, особенно при наличии в анамнезе хлоазмы беременных.

Нарушения со стороны сосудистой системы: мигрень, повышение или снижение артериального давления, тромбозы, тромбоэмболия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: увеличение массы тела, задержка жидкости, снижение массы тела.

Нарушения со стороны иммунной системы: бронхоспазм.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: ациклические вагинальные кровотечения, нагрубание, болезненность, увеличение молочных желез, кандидоз влагалища, вагинит, выделения из молочных желез, увеличение выделений из влагалища.

 

Передозировка

Сведений о передозировке дроспиренон и эгинипэстрадиол-содержащих препаратов не имеется. Однако возможно возникновение тошноты, рвоты и кровянистых выделений/кровотечений из влагалища. Специфического антидота нет. Следует проводить симптоматическое лечение.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может приводить к прорывному моточному кровотечению и/или снижению контрацептивной надежности. В литературе описаны следующие виды взаимодействий: Влияние на метаболизм в печени

Некоторые препараты вследствие индукции микросомальных ферментов способны увеличивать клиренс половых гормонов (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; возможно такое же влияние оксакарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира, гризеофульвина и растительного средства но основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum).

Сообщалось о возможном действии ингибиторов ВИЧ-протеазы (например, ритоновира и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невиропина) и их сочетаний на метаболизм печени.

Влияние но кишечно-печеночную рециркуляцию Клинические наблюдения показывают, что одновременное применение с некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины и тетрациклин снижает кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, что может приводить к снижению концентрации этинилэстрадиола. Женщины, принимающие любые из вышеупомянутых классов лекарственных препаратов, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к препарату МИДИАНА или перейти на любой другой метод контрацепции. Женщины, получающие постоянное лечение препаратами, содержащими активные вещества, влияющие микросомальные ферменты печени, в течение 28 дней после их отмены дополнительно должны использовать негормональный метод контрацепции. Женщины, принимающие антибиотики (кроме рифампицина гризеофульвина), должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к комбинированному пероральному контрацептиву, как во время приема препарата, так и в течение 7 дней после его отмены. Если сопутствующее применение препарата начато в конце приема упаковки препарата МИДИАНА, следующая упаковка должна быть начата без обычного перерыва в приеме.

Основной метаболизм дроспиренона в плазме человека осуществляется без вовлечения системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы, таким образом, не влияют на метаболизм дроспиренона.

 

Влияние препарата МИДИАНА на другие лекарственные препараты.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме и тканях - как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других активных веществ маловероятно.

 

Другие взаимодействия

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации сывороточного калия у женщин, получающих пероральные контрацептивы одновременно с другими лекарственными средствами, увеличивают концентрацию калия в сыворотке крови: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин), калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследовании, оценивающем взаимодействие ингибитора АПФ с комбинацией дроспиренон+этинилэстрадиол у женщин с умеренной артериальной гипертензией, не было выявлено достоверного различия между сывороточными концентрациями калия у женщин, получавших эналаприл и плацебо.

 

Лабораторные исследования

Прием гормональных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрацию транспортных белков плазмы, таких как кортикостероид-связывающий глобулин и липидно/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза, Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности ренина и концентрации альдостерона плазмы крови.

 

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с техникой

Исследований, изучающих влияние препарата на способность вождения автомобиля, не проводилось.