Показания

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, рак мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Режим дозирования

Вовнутрь, парентерально (внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний. Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости. Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м2), средние (разовая доза 100-1000 мг/м2) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м2). Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): внутривенно 15-20 мг/м2 2 раза в неделю или 30-50 мг/м2 однократно в неделю, или внутримышечно, внутривенно 15 мг/м2 в день 5 дней с повторением через 2-3 нед. Терапия средними дозами: внутривенно 50-150 мг/м2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2-3 неделя (и) или 240 мг/м2 (внутривенно инфузия свыше 24 час под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4-7 дней; или 500-1000 мг/м2 (внутривенно инфузия свыше 36-42 час под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2-3 нед. Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000-1200 мг/м2 (внутривенно инфузия 1-6 ч) с повторением через 1-3 неделя (и) (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови). Интратекально 0,2-0,5 мг/кг массы тела или 8-12 мг/м2 через каждые 2-3 дня. Максимальная доза для интратекального применения - 15 мг/м2. После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем - месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной воды. Профилактические интратекальные применения показаны каждые 6-8 нед. В сложных случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10-50 миллиграмм метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите - внутримышечно 5-15 миллиграмм 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю - 25 миллиграмм. Внутрь (перед едой). Обычно первичная доза - 2,5-5 миллиграмм, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5-25 миллиграмм в неделю, еженедельная доза - 10-25 миллиграмм, максимальная суммарная доза - 25 миллиграмм в неделю. Обычно 2,5 миллиграмм метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник - утром и вечером, вторник - утром, далее - перерыв до следующего понедельника).

Побочное действие

Проблемы нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при применении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, мигрень, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях - утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта глаз, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Проблемы сердечно-сосудистой системы (кровообращение, гемостаз): анемия, лейкопения (уменьшение числа лейкоцитов в крови), тромбоцитопения - склонность к кровоточивости, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко - перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Проблемы респираторной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Проблемы органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит - воспаление слизистой оболочки полости рта, нервная анорексия, тошнота (рвота), диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Проблемы мочеполовой системы: цистит - воспалительное заболевание слизистой оболочки мочевого пузыря, нефропатия, азотемия, гематурия (выделение крови вместе с мочой), гиперурикемия или обозначенная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты. Проблемы кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация (повышение чувствительности организма к действию солнечного излучения), экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лекарственному препарату, иммунодефицит, анемия (в том числе гипо- и апластическая), лейкопения (уменьшение числа лейкоцитов в крови ), тромбоцитопения (склонность к кровоточивости), лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к использованию

Особые указания

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо проверять состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 неделя(и), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5-109/л, количество нейтрофилов - менее 0,2-109/л, количество тромбоцитов менее 75-109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 час (для выявления признаков интоксикации, которую купируют применением кальция фолината). Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день применения и в последующие 2-3 дня). Для этого внутривенно (капельно) вводят смесь из 40 миллилитров 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400-800 миллилитров изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л воды в сутки). Рекомендуется обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные использованием лучевой терапии, химиотерапии или длительным использованием некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При возникновении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью прописывают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают). Рекомендуется избегать использования алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает опасность поражения печени; длительного пребывания на солнце. При смешанном лечении надо принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают. В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, надо избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не надо по крайней мере в течение 3 месяца после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, надо отсрочить. Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача. Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы. Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма. Стоматологические вмешательства надо по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно увеличение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток. У больных с развившейся в результате использования метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от внутримышечно инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении - тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при увеличении температуры использование антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лекарственное взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное использование нестероидное противовоспалительное средства, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, пара-аминобензойной и пара-аминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и увеличивает опасность кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном использовании метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать проникновение метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют действие и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический действие с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном использовании метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на применение как живых, так и инактивированных вакцин.

Условия и сроки хранения

В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C, 3 года.